PACLITAXEL

ODRANAL
3 agosto, 2016
PLENITEX
3 agosto, 2016
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Lea cuidadosamente este folleto antes de la administración de este medicamento. Contiene información importante acerca de su tratamiento. Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo, pregunte a su médico o químico farmacéutico. Guarde este folleto, puede necesitar leerlo nuevamente.

COMPOSICIÓN: 

Cada frasco-ampolla de PACLITAXEL GP PHARM 30 mg contiene: Paclitaxel 30,00 mg

Excipientes: Aceite de castor polietoxilado, Alcohol deshidratado csp 5 ml.

Cada frasco-ampolla de PACLITAXEL GP PHARM 100 mg contiene: Paclitaxel 100,00 mg

Excipientes: Aceite de castor polietoxilado, Alcohol deshidratado csp 16,7 ml.

Cada frasco-ampolla de PACLITAXEL GP PHARM 150 mg contiene:  Paclitaxel 150,00 mg

Excipientes: Aceite de castor polietoxilado, Alcohol deshidratado csp 25 ml.

Cada frasco-ampolla de PACLITAXEL GP PHARM 300 mg contiene: Paclitaxel 300,00 mg

Excipientes: Aceite de castor polietoxilado, Alcohol deshidratado csp 50 ml.

PRESENTACIONES: Inyectable 30 mg; 100 mg; 150 mg, 300 mg: envases conteniendo 1 frasco ampolla.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antineoplásico.

Indicaciones

La indicación aprobada para este producto es: “terapia de primera línea y terapia posterior para el tratamiento de carcinoma ovárico avanzado, como terapia de primera línea, está indicado en combinación con Cisplatino para el tratamiento de primera línea de cáncer pulmonar de células no pequeñas, en pacientes que no son candidatos para cirugía potencialmente curativa y/o terapia de radiación.

Indicado para el tratamiento de segunda línea del Sarcoma de Kaposi relacionado con el Sida.

Está indicado además en pacientes con carcinoma metastásico de mama, en pacientes en que ha fracasado la terapia estándar con los derivados de Antraciclina.

Indicado como coadyuvante en el tratamiento del nodo positivo de cáncer mamario administrado secuencialmente a la quimioterapia estándar de combinación con Doxorrubicina.

Terapia de primera línea en tratamiento de cáncer mamario avanzado o metastásico en combinación con Trastuzumab en pacientes que sobreproducen HER-2 a un nivel 2+ ó 3+, según lo determinado por la inmunohistoquímica”.

Características Farmacológicas: Propiedades

Mecanismo de acción:

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que promueve la unión de los microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos previniendo la despolimerización. Esta estabilidad resulta en la inhibición de la normal reorganización dinámica de la red de microtúbulos que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas.

Además, paclitaxel induce formaciones anormales o “manojos” de microtúbulos a través del ciclo celular y multiplica asters de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética:

Después de la administración intravenosa de paclitaxel, las concentraciones plasmáticas declinan de manera bifásica. La rápida declinación inicial representa la distribución en el compartimiento periférico y la eliminación de la droga. La fase más tardía se debe, en parte, a un flujo relativamente lento de paclitaxel desde el compartimiento periférico.

Los parámetros farmacocinéticos de paclitaxel luego de infusiones de 3 y 24 horas a dosis de 135 y 175 mg/m2 fueron determinadas en un estudio de Fase 3 randomizado en pacientes con cáncer de ovario y se resumen en la siguiente tabla:

Resumen de Parámetros Farmacocinéticos No-Compartimentados Valores Promedio (% del Coeficiente de Variación) por Dosis Única e Infusión

Dosis (mg/m2) Infusión Duración (h) N(pacientes) Cmáx.(ng/ml) AUC (0-?)(ng-h/ml) T-medio(h) CIT(L/h/m2)
135 24 2 195 6300 52.7 21.7
175 24 4 365 (33) 7993 (29) 15.7 (56) 23.8 (35)
135 3 7 2170 (21) 7952 (23) 13.1 (45) 17.7 (20)
175 3 5 3650 (30) 15007 (27) 20.2 (85) 12.2 (25)

Cmáx: Máxima concentración plasmática.

AUC (0-?): Área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática, desde el tiempo 0 hasta infinito ClT: Clearance total corporal.

Parece que con la infusión de 24 horas de paclitaxel, un aumento del 30% en la dosis (135 mg/m2 versus 175 mg/m2) aumenta la C máx. 87%, mientras que el AUC (0-α) permaneció proporcional. Sin embargo, con una infusión de 3 horas, para un aumento del 30% en la dosis, la C máx. y el AUC (0-α) se incrementaron en un 68% y 89%, respectivamente. El promedio aparente de volumen de distribución en estado estable, con la infusión de 24 horas de paclitaxel osciló de 227 a 688 L/m2, indicando una distribución extravascular extensiva y/o unión de paclitaxel a los tejidos.

También se evaluó la farmacocinética de paclitaxel en pacientes adultos con cáncer que recibieron dosis únicas de 15-135 mg/m2 administradas en infusiones de 1 hora (n = 15), 30-275 mg/m2 administradas en infusiones de 6 horas (n = 36), y 200-275 mg/m2 administradas en infusiones de 24

horas (n = 54) en estudios Fase 1 y 2. Los valores del clearance total corporal y el volumen de distribución fueron consistentes con los hallazgos en el estudio Fase 3. Aún no se ha estudiado la farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el sida. Los estudios in vitro de unión a proteínas séricas humanas, utilizando concentraciones de paclitaxel que oscilaron entre 0,1 y 50 g/ml, indican que entre el 89-98% de la droga se unió; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona, o difenhidramina no afectaron la unión a proteína del paclitaxel.

Después de la administración intravenosa de una dosis de 15-275 mg/m2 de paclitaxel, en infusiones de 1, 6, 24 horas, los valores promedio de la recuperación en orina de la droga sin cambios osciló entre 1,3% a 12,6% de la dosis, indicando un clearance extensivo no-renal. A cinco pacientes se les administró paclitaxel marcado a dosis de 225 ó 250 mg/m2 en 3 horas, un promedio del 71% de la radioactividad se excretó en las heces en 120 horas y 14% se recuperó de la orina. La radioactividad total recuperada osciló entre un 56-101% de la dosis. Paclitaxel representó un promedio del 5% de la radioactividad administrada recuperada en las heces, mientras que los metabolitos, principalmente 6α-hidroxipaclitaxel, se contabilizaron en el balance. Los estudios in vitro con microsomas del hígado humano y porciones de tejido mostraron que paclitaxel principalmente se metaboliza a 6α-hidroxiplaclitaxel por el citocromo P450 isozima CYP2C8; y a dos metabolitos menores, 3-p-hidroxipaclitaxel y 6α, 3′-pdihidroxipaclitaxel, por CYP3A4.  In vitro, el metabolismo de paclitaxel a 6α

-hidroxipaclitaxel fue inhibido por un número de agentes (ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposido, etopósido, y vincristina), pero las concentraciones utilizadas excedieron aquellas encontradas in vivo siguiendo las dosis terapéuticas normales.

Testosterona, 17α-etinil estradiol, eritromicina, ácido retinoico, y queracetina, un inhibidor específico, también inhibieron la formación de 6α-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética de paclitaxel también puede ser alterada in vivo como resultado de interacciones con sustancias que son sustratos, inductores o inhibidores de CYP2C8 y/o CYP3A4. (Ver “Precauciones: Interacciones con otras drogas“.) El efecto de la disfunción renal o hepática sobre la disposición de paclitaxel no ha sido investigado.

No se han investigado formalmente las posibles interacciones de paclitaxel con la administración concomitante de otros medicamentos.

Dosificación y Administración

No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos de PVC utilizados para preparar soluciones para infusión. Para minimizar la exposición del paciente al plástico DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato], que puede ser lixiviado de las bolsas o conjuntos para infusión de PVC, las soluciones de paclitaxel diluidas deberían ser almacenadas en botellas (vidrio, polipropileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefin) y administradas a través de conjuntos de administración revestidos de polietileno.

Todos los pacientes deben ser medicados previamente antes de recibir paclitaxel para prevenir reacciones de hipersensibilidad severas. Tal medicación puede consistir en dexametasona 20 mg vía oral, administrado aproximadamente 12 y 6 horas antes de paclitaxel, difenhidramina (o su equivalente) 50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel.

Tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer ovárico: se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 135 mg/m2 ó 175 mg/m2, administrada por vía I.V. en un período de 24 horas seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m2 con un intervalo de 3 semanas.

Tratamiento de segunda línea del carcinoma de ovario y de mama: se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 135 mg/m2 ó 175 mg/m2, administrada por vía I.V. en un período de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada sesión. Luego de la primera sesión las dosis de paclitaxel deben ser ajustadas de acuerdo a la tolerancia de cada paciente.

Tratamiento de segunda línea en el cáncer de pulmón a células no pequeñas: se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 175 mg/m2, administrada por vía I.V. en un período de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada sesión, administrado en cuatro etapas en forma secuencial combinado con doxorubicina.

Tratamiento de segunda línea en el sarcoma de Kaposi relacionado con el sida: se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 135 mg/m2, administrada por vía I.V. en un período de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada sesión o una dosis de 100 mg/m2, administrada por vía I.V. en un período de 3 horas con un intervalo de 2 semanas.

Luego de la primera sesión las dosis de paclitaxel deben ser ajustadas de acuerdo a la tolerancia de cada paciente.

Los cursos de paclitaxel no deberían ser repetidos hasta que el recuento de neutrófilos sea de por lo menos 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas sea de al menos 100.000 células/mm3. A los pacientes que experimenten neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía periférica severa durante la terapia con paclitaxel se les debería reducir la dosis en un 20% para los subsecuentes cursos de paclitaxel. La incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia aumentan con la dosis.

Precauciones para su Administración: paclitaxel es una droga anticancerígena citotóxica por lo que se debe tener precaución en el manejo. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de paclitaxel entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente y profundamente con agua y jabón. En caso de exposición tópica los efectos pueden incluir hormigueo, ardor y enrojecimiento. Si entra en contacto con las membranas mucosas, lavar con agua. Debido a inhalación se ha reportado disnea, dolor de pecho, ardor en los ojos, dolor de garganta, y náuseas. Dada la posibilidad de extravasación, monitorear cuidadosamente el lugar de la infusión debido a la posible filtración durante la administración.

Preparación para la Administración Intravenosa:

PACLITAXEL GP PHARM concentrado para infusión, debe ser diluido previo a la administración.

La solución para infusión IV se prepara diluyendo el concentrado en Cloruro de Sodio 0,9 % para Inyección, Dextrosa 5% para Inyección, Dextrosa 5% y Cloruro de Sodio 0,9 % para Inyección ó Dextrosa 5% en Ringer para inyección, hasta obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg /ml.

Las soluciones son fisiológica y químicamente estables por más de 27 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25° C) y condiciones de luz ambiente.

La solución diluida de paclitaxel, puede mostrarse turbia, atribuible a la formulación del vehículo. No se observaron pérdidas importantes de potencia luego del  filtrado en línea por membranas de 0,22 μm.

Estabilidad:

PACLITAXEL GP PHARM, concentrado para perfusión, es estable hasta la fecha de vencimiento indicada en el envase cuando se almacenan entre 2° y 8°C, en su envase original. El congelamiento no afecta de manera adversa al producto.

Si se refrigera, los componentes del PACLITAXEL GP PHARM pueden precipitar, pero se redisolverán cuando alcancen la temperatura ambiente con una pequeña o ninguna agitación. No hay impacto en la calidad del producto bajo estas circunstancias.

Las soluciones para infusión preparadas tal como se recomienda son estables a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y luz ambiente, por más de 27 horas.

Advertencias

La anafilaxis y las reacciones de hipersensibilidad severa se caracterizan por disnea e hipotensión que requieren tratamiento, angioedema y urticaria generalizada han ocurrido en el 2%-4% de los pacientes que recibieron paclitaxel en ensayos clínicos. Se han presentado reacciones fatales en pacientes a pesar de la medicación previa. Todos los pacientes deberían ser pretratados con corticoesteroides, difenhidramina, y antagonistas de H2. (Ver Dosificación y Administración). Los pacientes que experimenten reacciones de hipersensibilidad severa a paclitaxel no deberían reintentar un tratamiento con esta droga. La supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) es dosis-dependiente y su toxicidad es dosis-limitante. El nadir de neutrófilos se presenta en promedio a los 11 días. Paclitaxel no debería ser administrado a pacientes con recuento basal de neutrófilos de menos de 1.500 células/mm3.

Durante el tratamiento con paclitaxel debería instituirse el monitoreo frecuente del recuento hematológico. Los pacientes no deberían ser retratados con ciclos subsecuentes de paclitaxel hasta que los neutrófilos se recuperen y alcancen un nivel > 1.500 células /mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel de > 100.000 células/mm3.

Se han documentado severas anomalías en la conducción en < 1% de pacientes durante la terapia con paclitaxel y en algunos casos se requiere la colocación de un marcapasos. Si los pacientes desarrollan anomalías significativas en la conducción durante la infusión de paclitaxel, se debería administrar la terapia apropiada y debería realizarse un monitoreo cardíaco continuo durante la subsecuente terapia con paclitaxel.

Paclitaxel puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos en una dosis de 3,0 mg/kg/día (aproximadamente 0,2 de la dosis recomendada en humanos en base a mg/m2 ).  En estos estudios, paclitaxel ha demostrado que induce abortos, una disminución del cuerpo lúteo, una disminución en los implantes y vida fetal, y aumenta la resorción y las muertes embrio-fetales. No se observaron efectos teratogénicos en una dosis de 1,0 mg/kg/día (alrededor de 1/15 parte de la dosis máxima indicada en humanos en base a mg/m2) No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Si paclitaxel es utilizado durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe la droga, debe ser advertida sobre los posibles riesgos. Las mujeres que potencialmente puedan quedar embarazadas deben ser advertidas para evitar un embarazo durante la terapia con paclitaxel.

Precauciones

Basado en la presencia de alcohol etílico/etanol como excipiente, se deberán tomar precauciones en cuanto a personas con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, embarazadas y niños.

No administrar en pacientes bajo tratamiento con bisulfiram.

No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos de cloruro polivinilo plástico (PVC) utilizados para preparar soluciones para infusión. Para minimizar la exposición de la paciente al plástico DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato], el cual puede lixiviarse de las bolsas

o conjuntos para infusión de PVC, las soluciones diluidas de paclitaxel preferentemente deberían almacenarse en botellas (vidrio, propileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefin) y administrado a través de conjuntos de administración recubiertos de polietileno.

Paclitaxel debe ser administrado a través de un  filtro en línea con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrones.

Interacción con drogas: En un ensayo Fase 1 utilizando dosis escalonadas de paclitaxel (110-200 mg/m2) y cisplatino (50 ó 75 mg/m2) administrado en infusiones secuenciales, la mielosupresión fue más profunda cuando paclitaxel fue administrado después de cisplatino que con una secuencia alternada (es decir, paclitaxel antes de cisplatino). Los datos farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una disminución en el clearance de paclitaxel de aproximadamente el 33% cuando paclitaxel fue administrado a continuación de cisplatino.

El metabolismo de paclitaxel se cataliza por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. En ausencia de estudios clínicos formales de interacción de drogas, debería tenerse precaución cuando paclitaxel se administra en forma concomitante con sustratos o inhibidores conocidos de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450.

Los informes que nos brinda la literatura sugieren que los niveles plasmáticos de doxorubicina (y su metabolito activo doxorubinol) pueden aumentar cuando se utilizan en forma combinada paclitaxel y doxorubicina.

Hematología: La terapia de paclitaxel no debería ser administrada a pacientes con recuento basal de neutrófilos menor a 1.500 células/mm3.

Para monitorear la presencia de mielotoxicidad, se recomienda realizar un recuento frecuente de células hematológicas periféricas en todos los pacientes que reciben paclitaxel. Los pacientes no deberían ser retratados con ciclos subsecuentes de paclitaxel hasta que los neutrófilos recuperen un nivel >a 1.500 células/mm3 y un nivel de plaquetas > 100.000 células/mm3. En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm3 para siete días o más) durante un curso de terapia con paclitaxel, se recomienda una reducción del 20% en la dosis para los subsecuentes cursos de terapia.

Reacciones de Hipersensibilidad: Los pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad severa a productos que contienen aceite de castor polietoxilado no deberían ser tratados con paclitaxel inyectable.

Para evitar la presencia de reacciones de hipersensibilidad severa, todos los pacientes tratadas con paclitaxel deberían ser previamente medicados con corticoesteroides (tales como dexametasona), difenhidramina y antagonistas de H2 (tales como cimetidina o ranitidina). La presencia de síntomas menores tales como sofocación, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción de la terapia. Sin embargo, las reacciones severas, tales como la hipotensión requieren tratamiento, la disnea requiere broncodilatadores, el angioedema o la urticaria generalizada requieren la inmediata interrupción de paclitaxel y una agresiva terapia sintomática. Los pacientes que han desarrollado reacciones de hipersensibilidad severa no deberían ser retratados con paclitaxel.

Cardiovascular: Se ha observado hipotensión, bradicardia e hipertensión durante la administración de paclitaxel, pero generalmente no requieren tratamiento. Ocasionalmente, las infusiones de paclitaxel deben ser interrumpidas o discontinuadas debido a la hipertensión inicial o recurrente. Se recomienda el frecuente monitoreo de los signos vitales, particularmente durante la primera hora de la infusión de paclitaxel.

No se requiere el monitoreo cardíaco continuo excepto en los pacientes con serias anomalías en la conducción. (Ver “Advertencias“.)

Sistema Nervioso: Aunque la presencia de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere una reducción del 20% en la dosis para todos los cursos subsecuentes de paclitaxel.

Paclitaxel contiene alcohol deshidratado, por lo cual deberían considerarse los posibles efectos del alcohol en el Sistema Nervioso Central (SNC) y otros efectos del alcohol. (Ver “Precauciones: Uso Pediátrico“).

Hepáticas: Existe evidencia de que la toxicidad de paclitaxel aumenta en pacientes con enzimas hepáticas elevadas. Debe tenerse cuidado cuando se administra paclitaxel a pacientes con deterioro hepático moderado o severo y debería considerarse el ajuste de la dosis.

Reacción en el Lugar de la Inyección: Las reacciones en el lugar de la inyección, incluyen reacciones secundarias a la extravasación, que habitualmente fueron leves y consistieron en eritema, sensibilidad, decoloración cutánea, o hinchazón en el lugar de la inyección. Estas reacciones se han observado con mayor frecuencia con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. Raramente, se ha informado la recurrencia de reacciones cutáneas en el lugar de extravasación previa, siguiendo la administración de paclitaxel en un lugar diferente, es decir, “recall”.

Se han recibido muy pocos informes de acontecimientos más severos tales como flebitis, celulitis, induración, exfoliación cutánea, necrosis y fibrosis como parte de la vigilancia constante de la seguridad de paclitaxel.

En algunos casos la reacción en el lugar de la inyección, se presentó durante una infusión prolongada o su aparición se demoró de 1 semana a 10 días.

Hasta el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones de extravasación. Dada la posibilidad de extravasación, es aconsejable un monitoreo cercano del lugar de la infusión por las posibles filtraciones que pudieran producirse durante la administración de la droga.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel.

Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones); sin embargo, no indujo mutagenicidad en el test de Ames o el ensayo de mutación genética CHO/ HGPRT. Paclitaxel en dosis I.V. de 1 mg/kg (0,04 de la dosis máxima recomendada en humanos en base mg/m2) produjo una baja en la fertilidad en ratas macho y hembra. También ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos. (Ver “Advertencias“).

Embarazo: (Ver “Advertencias“).

Lactancia: Se desconoce si la droga es excretada en la leche humana.

Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana y debido al potencial de serias reacciones adversas en los lactantes, se recomienda que se interrumpa la lactancia cuando se recibe la terapia de paclitaxel.

Uso Pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de paclitaxel en pacientes pediátricos.

Se ha informado toxicidad del Sistema Nervioso Central en un estudio clínico de investigación que se halla en curso, en pacientes pediátricos en los cuales paclitaxel fue administrado mediante infusión intravenosa durante 3 horas en dosis que oscilaron entre los 350 mg/ m2 y los 420 mg/m2. La toxicidad es más probablemente atribuida a la dosis alta de etanol del vehículo de paclitaxel, administrado durante un período de infusión corto. El uso concomitante de antihistamínicos puede intensificar este efecto. Aunque no puede descontarse un efecto directo del paclitaxel, deben considerarse también las altas dosis utilizadas en este estudio (más de dos veces la recomendada para adultos), para evaluar la seguridad de paclitaxel en esta población.

Reacciones Adversas

Los datos que figuran en la tabla a continuación están basados en la experiencia de 812 pacientes (493 con cáncer de ovario y 319 con cáncer de mama) enroladas en 10 estudios. Doscientas setenta y cinco pacientes fueron tratadas en 8 estudios Fase 2 con dosis de paclitaxel que oscilaron entre los 135 y los 300 mg/ m2 administrados durante 24 horas (en cuatro de estos estudios se administró G-CSF como soporte hematopoyético).

Trescientos un pacientes con cáncer de ovario fueron tratadas en un estudio randomizado Fase 3, el cual comparó dos dosis (135 ó 175 mg/m2) y dos esquemas (3 ó 24 horas) de paclitaxel. Doscientas treinta y seis pacientes con cáncer de mama recibieron paclitaxel (135 ó 175 mg/ m2) administrados durante 3 horas en un estudio controlado.

Resumen de Reacciones Adversas en 812 pacientes que recibieron paclitaxel

MEDULA OSEA   % DE INCIDENCIA
Neutropenia <2000/mm3 90
  <500/mm3 52
Leucopenia <4000/mm3 90
  <1000/mm3 17
Trombocitopenia <100.000 mm3 20
  <50000 mm3 7
Anemia <11 g/dl 78
  <    8 g/dl 16
Infecciones   30
Sangrado   14
Transfusión de células   25
Transfusión de plaquetas   2
     
Reacciones de hipersensibilidad*    
Total   41
Severas   2
Cardiovascular    
Cambios de los signos vitales**    
Bradicardia (N=537)   3
Hipotensión (N=532)   12
Eventos cardiovasculares significativos   1
ECG anormal    
Todos los pacientes (n=402)   23
Pacientes con línea de base normal   14
Neuropatía periférica    
Algún síntoma   60
Síntomas severos   3
Mialgias/Artralgias    
Algún síntoma   60
Síntomas severos   8
Gastrointestinal    
Náuseas y vómitos   52
Diarrea   38
Mucositis   31
Alopecia    
Hepáticos (pacientes con línea de base normal)    
Elevación de la bilirrubina (n=370)   7
Elevación de la fosfatasa alcalina   22
Elevación de SGOT (n=287)   19
Reacción en el lugar de la inyección   13

* Todos los pacientes recibieron medicación previa

** Durante las tres primeras horas de infusión.

Ninguna de las toxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad

Hematológicas: La supresión de la médula ósea es la mayor toxicidad de paclitaxel y es dosis-limitante. La toxicidad hematológica más importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y esquema-dependiente y es en general, rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en un estudio Fase 3 con cáncer de ovario con infusiones de 3 horas, el recuento de neutrófilos declina por debajo de las 500 células/ mm3 en el 13% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m2 comparado con el 27% de los pacientes que recibieron 175 mg/m2 (p = 0,05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células/mm3) fue más frecuente con la infusión de 24 horas que con la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto sobre la mielosupresión que la dosis. La neutropenia no parece aumentar con la exposición acumulativa y no parece ser más frecuente ni más severa en los pacientes tratados previamente con terapia de radiación.

La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Se produjeron episodios de infecciones en un 30% de los pacientes y 9% de todos los cursos; estos episodios fueron fatales en 1% de los pacientes, e incluyeron septicemia, neumonía y peritonitis. En el estudio Fase 3 de cáncer de ovario, se informaron episodios infecciosos en un 20% a 26% de los pacientes que recibían dosis tanto de 135 como 175 mg/m2 en infusiones de 3 horas. Las más frecuentes complicaciones de infecciones se obtuvieron en el tracto urinario y en el tracto respiratorio superior.

La trombocitopenia fue poco común, y casi nunca severa (< 50.000 células/mm3). El 20 % de los pacientes experimentó una caída por debajo de las 100.000 células/mm3 en el recuento de plaquetas, al menos una vez durante el tratamiento. Un 7% tuvo un recuento de plaquetas < 50.000 células/ mm3 en el peor momento de su nadir. Entre los pacientes se informaron casos de hemorragia en 4% del total de los cursos y en 14% de todos los pacientes pero la mayoría de los casos de hemorragia fueron localizados y la frecuencia de estos hechos no estuvo relacionado con la dosis y el esquema de paclitaxel. En el estudio Fase 3 de cáncer de ovario, se informaron casos de hemorragia en el 10% de los pacientes que recibían dosis tanto de 135 como de 175 mg/m2 administradas en infusión de 3 horas; ninguno de los pacientes tratados con infusiones de 3 horas recibió transfusiones de plaquetas.

Se observó anemia (Hb < 11 g/dl) en el 78% de los pacientes y fue severa (Hb < 8 g/dl) en el 16% de los casos. No se puede establecer una relación consistente entre dosis o esquema y la frecuencia de anemia observada.

Entre todos los pacientes con niveles basales normales de hemoglobina, el 69% presentó anemia durante el estudio, pero sólo un 7% tuvo anemia severa. Un 25 % de todos los pacientes y un 12% de pacientes con niveles de hemoglobina basales normales, requirieron transfusiones de glóbulos rojos.

Reacciones de Hipersensibilidad: Todos los pacientes fueron previamente medicados antes de recibir paclitaxel (Ver “Advertencias” y “Precauciones, Reacciones de Hipersensibilidad“). La frecuencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad no estuvieron afectadas por la dosis o el esquema de administración de paclitaxel. En un estudio Fase 3 de cáncer de ovario, la infusión de 3 horas no estuvo asociada con el mayor incremento en las reacciones de hipersensibilidad cuando se comparó con la infusión de 24 horas. Las reacciones de hipersensibilidad se observaron en un 20% de todos los cursos y en un 41% de todas las pacientes. Estas reacciones fueron severas en menos de un 2% de las pacientes y 1% de los cursos. No se observaron reacciones severas después del tercer curso y los síntomas severos se presentaron generalmente dentro de la primera hora de la infusión de paclitaxel. Los síntomas más frecuentemente observados durante estas reacciones severas fueron disnea, sofocación, dolor de pecho y taquicardia.

Las reacciones de hipersensibilidad secundarias consistieron en su mayoría de sofocación (28%), rash (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad permanecieron relativamente estables durante todo el período de tratamiento.

Se han reportado algunos casos de escalofríos y dolor en la espalda en asociación con reacciones de hipersensibilidad.

Cardiovascular: Hubo casos de hipotensión durante las primeras 3 horas de infusión en un 12% de los pacientes y en un 3% de los cursos administrados. Se presentó bradicardia, durante las 3 primeras horas de infusión en el 3% de todos los pacientes y en el 1% de todos los cursos. En un estudio Fase 3 de cáncer de ovario ni la dosis ni el esquema tuvieron efectos sobre la frecuencia de hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales a menudo no causaron síntomas ni requirieron terapia específica ni interrupción del tratamiento. La frecuencia de hipotensión y bradicardia no se vieron influidas por una anterior terapia con antraciclinas.

Los hechos cardiovasculares significativos posiblemente relacionados con paclitaxel se presentaron en aproximadamente el 1% de todos los pacientes. Estos hechos incluyen síncope, anomalías en el ritmo cardíaco, hipertensión y trombosis venosa. Un paciente con síncope tratado con 175 mg/m2 de paclitaxel en infusión de 24 horas tuvo hipotensión progresiva y murió. Las arritmias, incluida taquicardia ventricular asintomática, bloqueo AV bigémino y completo requieren la colocación de un marcapasos.

Fueron comunes las anomalías de electrocardiograma (ECG) en pacientes con niveles basales. Las anomalías en el ECG durante el estudio generalmente no resultaron en síntomas, no fueron dosis-limitante, y no requirieron intervención. Se notaron anomalías del ECG en el 23% de todos los pacientes. Entre los pacientes con ECG normal previo a su entrada al estudio, el 14% de todos los pacientes desarrollaron un trazado anormal durante el estudio. Las modificaciones en el ECG informadas con mayor frecuencia fueron anomalías en la repolarización no-específicas, seno de bradicardia, seno de taquicardia y latidos prematuros. Entre los pacientes con ECG normal a nivel basal, la terapia previa con antraciclinas no influyó en la frecuencia de anomalías del ECG.

Raramente se han reportado casos de infarto de miocardio. De manera típica se ha reportado falla cardíaca congestiva en pacientes que habían recibido otra quimioterapia, predominantemente antraciclinas. (Ver “Precauciones“: Interacciones con drogas).

Se han informado algunos casos de fibrilación atrial y taquicardia supraventricular.

Respiratorias: Se han recibido algunos informes sobre neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolia pulmonar.

Neurológicas: La frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron influenciadas por el uso previo o concomitante de drogas neurotóxicas y en general fueron dosis-dependiente con el paclitaxel. Se observó neuropatía periférica en el 60% de todos los pacientes (3% severa) y en un 52% (2% severa) de los pacientes sin neuropatía preexistente.

La frecuencia de neuropatía periférica aumentó con la acumulación de dosis. Se observaron síntomas neurológicos en 27% de los pacientes después del primer curso de tratamiento y 34-51% de los cursos 2 a 10.

La neuropatía periférica fue la causa para interrumpir paclitaxel en un 1% de los pacientes. Los síntomas sensoriales generalmente han mejorado o se han resuelto después de interrumpir la administración de paclitaxel durante varios meses. La incidencia de síntomas neurológicos no aumentó en el subgrupo de pacientes previamente tratadas con cisplatino. Las neuropatías pre-existentes resultantes de terapias anteriores no son una contraindicación para la terapia con paclitaxel.

Son raros otros eventos neurológicos serios (< 1%) después de la terapia con paclitaxel y han incluido ataques de gran mal, síncope, ataxia y neuroencefalopatía.

Se han informado algunos casos de neuropatía autonómica que resultaron en parálisis del ileus. También se han informado perturbaciones en el nervio óptico y/o visuales (scintillating scotomata), particularmente en pacientes que han recibido dosis más altas que las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles. Sin embargo, algunos informes han sugerido la persistencia del daño en el nervio óptico.

Artralgia/Mialgia: No existe relación consistente entre dosis o esquema de paclitaxel con la frecuencia o severidad de artralgia/mialgia. Sesenta por ciento de todos los pacientes tratados experimentaron artralgia/mialgia; 8% experimentaron síntomas severos. Los síntomas, habitualmente, fueron transitorios, y se presentaron dos o tres días después de la administración de paclitaxel, y se resolvió en pocos días. La frecuencia y severidad de los síntomas musculoesqueléticos permanecieron sin cambios a lo largo del período de tratamiento.

Hepáticas: No se ha observado relación alguna entre anomalías en la función hepática y la dosis o el esquema de administración de paclitaxel.

Entre las pacientes con funciones hepáticas basales normales 7%, 22% y 19% tuvieron elevaciones en la bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST (SGOT), respectivamente. La exposición prolongada a paclitaxel no estuvo asociada con la toxicidad hepática acumulativa.

Se han informado escasos episodios de necrosis hepática y encefalopatía hepática que puedan conducir a la muerte.

Gastrointestinal (GI): Náuseas/vómitos, diarrea y mucositis se han informado en 53%, 38% y 31% de todos los pacientes, respectivamente.

Estas manifestaciones fueron usualmente leves o moderadas. La mucositis fue esquema-dependiente y se presentó con mayor frecuencia en las infusiones de 24 horas que en las de 3 horas.

Se han recibido algunos informes de obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica, y deshidratación. Se observaron algunos casos de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de G-CSF, en pacientes tratadas con paclitaxel solo y en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Reacción en el lugar de la inyección: incluyeron reacciones secundarias a la extravasación, fueron habitualmente leves y consistieron en eritema, sensibilidad, decoloración cutánea, o hinchazón en el lugar de la inyección.

Estas reacciones han sido observadas con mayor frecuencia con la infusión de 24 horas que con la de 3 horas. Raramente se ha informado recurrencia de reacciones cutáneas en el lugar de extravasación previa luego de la administración de paclitaxel en un lugar diferente, es decir, “recall”.

Se han recibido informes de algunos casos de hechos más severos como  flebitis, celulitis, induración, exfoliación cutánea, necrosis y fibrosis. En algunos casos la reacción en el lugar de la inyección también se produjo durante una infusión prolongada o se demoró de 1 semana a 10 días. Hasta el momento, se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. Dada la posibilidad de extravasación, es aconsejable un monitoreo cuidadoso del lugar de infusión por posibles filtraciones durante la administración de la droga.

Otros Eventos Clínicos: Se observó alopecía en la mayoría (87%) de los pacientes. Se han observado cambios transitorios en la piel debidos a paclitaxel, relacionados con reacciones de hipersensibilidad, pero no existen otras toxicidades cutáneas significativas asociadas. No fueron comunes (2%) cambios en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración de la base de la uña). Se informó edema en un 21% de todos los pacientes (17% de las cuales no tenían edema basal); sólo un 1% tuvo edema severo y ninguno de estos pacientes debió interrumpir el tratamiento. El edema estuvo más comúnmente localizado y relacionado con la enfermedad. Se observó edema en un 5% de todos los cursos en pacientes con niveles basales normales y no aumentó durante el estudio.

Se han informado algunos casos de anomalías cutáneas relacionadas con la radiación “recall” y algunos casos de neumonitis radiactiva en pacientes que reciben radioterapia concurrente.

Exposición Accidental: se han informado casos de disnea, dolor de pecho, ardor en los ojos, dolor de garganta y náuseas, por inhalación. En caso de exposición tópica, los efectos pueden incluir hormigueo, ardor y enrojecimiento.

Contraindicaciones

PACLITAXEL GP PHARM está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel u otras drogas formuladas en base a aceite de castor polietoxilado.

Paclitaxel no debería utilizarse en pacientes con neutropenia con menos de 1500 neutrófilos / mm3 y en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el sida con menos de 1000 neutrófilos / mm3.

Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de paclitaxel. Las principales complicaciones por sobredosis podrían consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis.

Conservación

Conservar refrigerada, entre 2 y 8 °C.
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

“Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede ser repetido sin nueva receta médica”

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